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藥品GMP認證現場檢查報告標准
发布时间:2014-04-26 13:51:57   浏览:7631

藥品GMP認證現場檢查報告標准

企業名稱

XXXX藥業有限公司

認證範圍

小容量注射劑(抗腫瘤)、凍幹粉針劑

建議證書有效期

5年

檢查時間

2011-12-17至2011-12-20

  申请书编号

GMPXXXX

檢查依據

《藥品生産質量管理規範》(2010年修訂)

陪同部門

XXX省食品藥品監督管理局

陪同人員

XXXX

職務

調研員

綜合評定:

一、檢查的情況專述:

按照国家食品药品监督管理局药品认证管理中心的安排,由XXX、XXX、XXX等人组成的检查组于2011年12月17日至20日对XXX藥業有限公司综合制剂车间二楼小容量注射劑(抗腫瘤)、凍幹粉針劑生产线进行了GMP认证现场检查,XXX省食品藥品監督管理局安全监管处XXX为观察员。

XXX藥業有限公司成立于1998年,前身为XXX有限公司,隶属于XXX,公司于2007年兼并同隶属于XXX的XXXXX制药工业有限公司后,更名为XXX藥業有限公司。公司位于XXXX,占地面积28000㎡,建筑面积17000㎡。有小容量注射剂(含抗肿瘤)、冻干粉剂、原料药(XXX)、片剂、硬胶囊剂等生产范围,小容量注射剂共有XXX等15个品种26个药品批准文号,其中XXX注射液、羟XXX注射液等二个品种为抗肿瘤产品,冻干粉剂共有16个品种26个药品批准文号,其中有三个品种为生化药品,上述品种均通过XXX省食品藥品監督管理局组织的处方与工艺核查。

該公司綜合制劑車間共有二層,其中一層有凍幹粉針劑與小容量注射劑二條生産線,于2007年通過GMP認證;此次申請認證的小容量注射劑(抗腫瘤)與凍幹粉針劑二條生産線爲2010年經當地藥監部門批准後在綜合制劑車間二層新建的生産線。

該公司現有員工225人,其中醫藥及相關專業技術人員77人,中級以上職稱24人;大專以上學曆人數占總人數的57%。

此次申請認證的兩條生産線目前各試生産了一個品種,分別爲:XXX注射液、注射用XXX。

根据《藥品生産質量管理規範》(2010年修訂)及其附录1和附录3的规定,基于风险管理的原则,结合该公司申请认证剂型的特点,检查组以生产工艺、无菌保证及清洁验证、产品灭菌为主线,制订了检查计划、清单,重点对质量管理体系、厂房设施设备、工艺用水系统、空气净化系统、产品工艺验证、无菌操作等进行了检查,对现场检查发现的缺陷项目进行了风险评估。

檢查組檢查了該公司原輔料庫、包材庫、成品庫、毒性藥品原料及成品庫、凍幹粉針劑生産線、小容量注射劑生産線(抗腫瘤)及公用工程(制水、空氣淨化)系統、中心化驗室、動物房等,並與有關人員進行交流,查看了相關管理制度、文件和記錄。

現場檢查動態生産工序包括:小容量注射劑生産線(抗腫瘤)——XXX注射液(規格爲10ml,批號爲20111201)洗瓶、配制、灌裝、滅菌、燈檢、包裝。凍幹粉針劑生産線——注射用XXX(規格爲20mg,批號爲20111206)洗瓶、配制、灌裝、凍幹、軋蓋、燈檢、包裝。

检查组抽取了XXX注射液(规格为10ml,批号为20111001、20111002、20111003)、注射用XXX(规格为20mg,批号为20111011、20111015、20111020) 的批生产记录和检验记录。

檢查組重點核查了該公司藥品GMP的執行情況、生産工藝的穩定性、公用工程系統的日常監測情況、偏差處理、驗證以及標准操作規程的執行情況,檢查了當前的生産工藝與原注冊批准工藝的一致性及變更等。

二、情況彙總評估:

(一)質量管理

該公司建立了較爲完善的質量管理體系,制定了“XXX”的質量方針和“XXX”的質量目標,實行了質量受權人制度。

    该公司已初步建立并开始实施质量风险管理,涉及范围包括偏差、变更、验证、供应商审计等方面。将风险等级进行分类并排序,设立了风险点,经风险评估后采取相应措施降低高风险项目风险。

(二)機構和人員

該公司建立了與藥品生産質量管理相適應的管理機構,涵蓋生産、質量、物料儲運、設備、銷售、人員管理及培訓等部門和崗位,有較完善的組織機構圖。質量保證部獨立設置,下設中心化驗室與質量監督室,由企業負責人與質量副總直接領導,同時質量副總兼任質量受權人。

該公司企業負責人、質量負責人、生産負責人及其他關鍵崗位人員的資質與管理經驗基本符合要求。其中總經理XXX畢業于XXX工業大學,企業管理專業,碩士,高級工程師,從藥17年;質量負責人XXX畢業于XXX藥學院藥學專業,本科,從藥38年;生産負責人XXX畢業于XXX醫學院化學制藥專業,本科,從藥24年。

該企業質量負責人(質量受權人)2010年4月由XXX變更爲XXX,同時生産負責人由XXX變更爲XXX;質量部門負責人2011年4月由XXX變更爲XXX,同時生産部門負責人由XXX變更爲XXX。

該公司人員培訓管理文件基本齊全,制訂了年度培訓計劃,能夠針對不同的崗位職責、設備操作規程等開展針對性培訓。對醫療用毒性藥品生産涉及到的生産、檢驗、儲運等相關人員進行了安全防護要求等方面的專門培訓。該公司每年組織全體員工進行身體健康檢查,建立了健康檔案;但該公司培訓檔案歸檔不全,培訓效果評價不充分,部分員工培訓效果不好。

發現的問題:

1、儲運部門培訓未定期進行效果評價,個別員工培訓效果不好(第26條)。

(三)廠房設施

該公司廠區設有專門的人流、物流通道,生産區與辦公區分開,總體布局較合理。

倉儲區設有原輔料庫、成品庫、包材庫、標簽庫、不合格品庫、退貨庫、取樣間等;其中毒性藥品原料庫、成品庫、退貨庫、不合格品庫、瓶簽等專庫或專櫃存放,雙人雙鎖管理;同時,企業根據物料的儲存條件又分別設置常溫庫、陰涼庫、低溫冰箱等。

該企業兩條生産線分別設有獨立的空氣淨化系統,其中凍幹粉針劑生産線有三組空調分別對應B、C、D三個區域,小容量注射劑生産線有兩組空調分別對應C、D二個區域;綜合制劑車間共用一套純化水、注射用水制備系統,純化水由飲用水經機械過濾器、活性炭過濾器、二級反滲透後制備,注射用水經五效蒸餾後制備,並在70℃以上保溫循環,同時在線監測總有機碳。

生産區域包括:

1.小容量注射劑生産線:爲抗腫瘤注射液專用生産線,其中D級區包括有洗瓶、稱量、濃配等工序,C級區包括有灌裝、稀配、器具清洗與存放、潔具清洗與存放等工序或功能間,在線監測灌裝區懸浮粒子。

2.凍幹粉針劑生産線:爲化學藥品專用生産線。其中理瓶、洗瓶、洗塞、稱量在D級區,洗蓋、配制在C級區,灌裝、加塞、凍幹、軋蓋在B級背景下的A級區進行。在灌裝全過程進行沈降菌監測,在線監測灌裝間的懸浮粒子。

該公司制訂了廠房、設施的使用、維護、保養管理文件,對新建廠房進行了確認與驗證,對空氣淨化系統、水系統進行了驗證與再驗證,開展了日常監測,對潔淨室定期進行清潔及消毒滅菌。

中心化驗室設有理化檢驗室、一般儀器室、精密儀器室、標化室、毒性藥品檢驗室、藥理室、動物室、留樣室、微生物檢測室等(包括無菌檢驗、陽性對照、微生物檢驗、生測室)。

但該公司倉庫較分散。

發現的問題:

1、現場檢查時凍幹粉針劑車間稀配間相對濕度顯示爲20%(第42條)。

(四)設備

該公司關鍵設備包括:

1.小容量注射剂生产线——浓配罐2个、稀配罐3个、立式超声波清洗机(AQCL80)1台、隧道式灭菌干燥机(KSZ620/43)1台、安瓿灌封机(AGF8)1台、水针检漏灭菌柜(OSR-CK-2.5)1台、脉动真空灭菌器(OSR-MD-0.24 、OSR-MD-0.8)2台、干热灭菌柜(SGM-0.64)1台、贴签机一台等。

2.冻干粉针生产线——100L配液罐1个、150L配液罐1个、;立式超声波清洗机(KQCL60)1台、冷却段在线灭菌干燥机(KSZ620/60-M)1台、全自动湿法气冲式胶塞清洗机(KJQS-4ES)1台、直线式灌装加塞机(KGS10-X3)1台、冻干机(9.7平方米)1台、全自动湿法铝盖清洗机(KJSL-4ES)1台、轧盖机(ZG400(F))1台、 脉动真空灭菌器(XG1.0型)1台、干热灭菌柜(SGM-0.8)1台、圆盘除菌过滤器(φ298)2台。

生産設備、檢驗儀器基本能夠滿足生産和質量管理需要,生産設備均已安裝調試完畢,進行了相關的驗證和試生産。制訂了設備的使用、維護、保養管理文件,並按照文件規定進行記錄,對檢驗儀器定期進行了校驗,但應進一步加強對生産用量具的校准。

(五)物料與産品

該公司制訂了物料的審計、管理、取樣、檢驗、放行、貯存、運輸和處理的相關管理規程,對物料供應商進行了審計,同時對主要原輔料供應商進行了現場審計,建立了供應商管理檔案與合格供應商目錄,對産品運輸單位進行了培訓與要求。所有進廠物料根據管理文件規定進行了取樣與檢驗,檢驗合格後入庫,建立了所有物料的貨位卡和台賬。

医疗用毒性药品涉及到的主要原料XXX供应商已经XXX省食品藥品監督管理局备案,设有专库,库内有保险柜储存,双人双锁管理,库内有24小时监控系统与远红外报警系统,24小时有人值守。发放由仓库两人、质保两人、车间一人到仓库领料,放入移动手提式保险箱,送至生产车间,并监督称量。从物料进入生产车间至生产各工序全过程都有录像监控。

XXX注射液成品專庫儲存,雙人雙鎖管理,設有遠紅外報警系統。出庫必須2人持有填寫完整的出庫憑證,核對品名、批號、規格、數量、檢驗合格報告單和放行單,由郵政EMS全球特快專遞、中國民航航空運輸與押運制進行運輸。

(六)驗證與確認

該公司成立了驗證小組,制定了驗證管理規程。制定了年度驗證總計劃,現場查閱了工藝、培養基模擬灌裝、滅菌工藝、清潔方法、過濾系統、工藝用水系統、空氣淨化系統、關健設備、檢驗方法等驗證文件及記錄,但企業應加強檢驗方法的確認。

發現的問題:

1、清潔驗證時所采用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查(第143條)。

(七)文件管理

該公司建立了較完善的文件管理體系,制定了文件起草、修訂、審核、批准、替換或撤銷、複制、保管和銷毀的管理規程。其文件分爲管理規程、技術標准、SOP及記錄,並有相應的文件分發、撤銷、複制記錄,驗證文件、批生産記錄及産品質量穩定性考察等均歸檔保存,其中批生産記錄與檢驗記錄按記數發放。該公司結合2010版藥典及新頒布的GMP修訂了質量標准、標准操作規程等,現各崗位執行的文件爲現行版本,但企業應加強文件的可操作性。

發現的問題:

    1、注射用XXX(批号:20111015,规格:20mg)生产记录中铝盖、胶塞清洗、灭菌记录归档不全,冻干曲线记录无签名 (第175条) 。

(八)生産管理

該公司制定了産品的工藝規程、生産管理規程和崗位操作規程等文件,確立了産品批次劃分和生産批號編制規則,並針對不同的級別區域內的生産設施和設備制訂了清潔規程,規定了清潔方法和有效期。現場檢查所涉及的品種能夠按照工藝規程組織生産,並通過省局注射劑工藝處方核查。主要工藝流程爲:

1.小容量注射劑(抗腫瘤)基本工藝流程:

原輔量稱量—濃配—冷藏—過濾—精配—超濾—定容—除菌過濾—灌封—滅菌(115℃,30min)—檢漏—燈檢—貼簽—包裝入庫

2.凍幹粉針劑基本工藝流程:

原輔料稱量—濃配—過濾—稀配—除菌過濾—灌裝—半壓塞—凍幹、全壓塞—軋蓋—貼簽—包裝入庫

進入無菌生産區域人員更衣、操作過程符合規範要求;生産設備及器具按規定清潔、滅菌、儲存;生産設備及器具有明顯的狀態標識;關鍵潔淨區(B+A)、(C+A)有動態監測沈降菌和塵埃粒子;B級區定期進行潔淨監測;現場檢查能按工藝規程進行生産,批生産記錄及時;半壓塞産品在A級層流保護下傳送,在隔離器內使用內置手套進行裝盤,推至凍幹箱。

發現的問題:

1、凍幹粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗(附錄16條)。

(九)質量控制與質量保證

該公司設有與質量控制相適應的檢驗場所,配備了與生産相適應的檢驗儀器和設備,制定了各種管理規程,有專人負責對照品、試劑、試液、滴定液、培養基和檢定菌進行管理。

檢驗儀器設備和衡器量具均定期校准,儀器設備均建立了使用、維護和檢修標准操作程序。建立了物料和産品的內控質量標准和檢驗操作程序,制定了物料、中間産品和成品的抽樣程序,由指定人員按規定程序對原輔料、包裝材料、標簽、說明書、中間産品和成品進行逐批取樣檢驗。定期監測工藝用水質量,純化水、注射用水按照取樣規則進行監測,按程序對偏差、變更、超標數據進行調查處理,對成品進行了持續穩定性考察,並對試驗數據進行了評估,進行了方法學確認;開展了産品質量回顧。

質量保證部共有30人,其中QA9人,QC21人,均經培訓後上崗,檢驗設備能夠滿足所生産品種的質量控制要求,人員相對穩定,能夠勝任所從事的崗位要求。

發現的問題:

1、取樣操作規程應當詳細規定取樣器具(第222條)。

2、檢驗所需的黑曲黴保存記錄內容不全(第226條)。

3、對照品血清白蛋白(牛)未標識制備日期及數量(第227條)。

4、凍幹稀配間,相對濕度爲20%,未及時做偏差評估(第249條)。

(十)委托生産與委托檢驗

委托檢驗:注射用XXX中輔料維生素C委托檢驗項目爲銅、鐵;XXX注射液中原料XXX委托檢驗項目爲重金屬及有害元素(鉛、镉、砷、汞、銅),以上兩項受托方爲:XXX(附協議複印件)。

(十一)産品發運與召回

該公司建立了産品發運、退貨和召回管理規程,制定了用戶投訴處理程序,涉及産品質量的投訴由質量管理部門負責處理。該公司召回産品過程管理符合規範要求。

發現的問題:

1、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品(XXX注射液)(第303條)。

(十二)自檢

該公司自檢管理程序和記錄較完善,並由質量管理部門牽頭、由自檢責任人制定自檢計劃,組織相關部門和人員進行自檢,檢查完畢後,出具不符合項報告及整改措施計劃,整改情況由QA人員進行跟蹤,定期對全年的自檢情況進行總結和評價。

(十三)結論

該公司組織機構基本健全,生産廠房布局合理,淨化級別符合要求,生産設備和檢測儀器能夠滿足生産和質量控制的需要,建立了文件管理體系,對廠房、設施、關鍵生産設備、清潔方法、生産工藝進行了驗證,人員素質較高,人員較穩定,對員工進行了培訓。該公司小容量注射劑(抗腫瘤)爲專用生産線,避免了交叉汙染,采用115℃30min滅菌工藝,F0=8,質量可控。該公司對注射用XXX等凍幹粉針劑産品進行了生産過程風險評估,采取了相應措施進行管理,對産品生産全過程進行控制。

現場檢查未發現嚴重缺陷和主要缺陷,發現一般缺陷10項,經討論,檢查組認爲:XXX藥業有限公司符合《藥品生産質量管理規範》(2010年修訂)的要求,建議中心在企業完成整改後予以通過。

一般缺陷:10項

1、儲運部門培訓未定期進行效果評價,個別員工培訓效果不好(第26條)。

2、現場檢查時凍幹粉針劑車間稀配間相對濕度顯示爲20%(第42條)。

3、清潔驗證時所采用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查(第143條)。

4、注射用XXX(批号:20111015,规格:20mg)生产记录中铝盖、胶塞清洗、灭菌记录归档不全,冻干曲线记录无签名 (第175条) 。

5、凍幹粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗(附錄16條)。

6、取樣操作規程應當詳細規定取樣器具(第222條)。

7、檢驗所需的黑曲黴保存記錄內容不全(第226條)。

8、對照品血清白蛋白(牛)未標識制備日期及數量(第227條)。

9、凍幹稀配間,相對濕度爲20%,未及時做偏差評估(第249條)。

10、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品(XXX注射液)(第303條)。

需要說明的其他問題:

委托檢驗:注射用XXX中輔料維生素C委托檢驗項目爲銅、鐵;XXX注射液中原料XXX委托檢驗項目爲重金屬及有害元素(鉛、镉、砷、汞、銅),以上兩項受托方爲:XXX(附協議複印件)。

组  员  签  字

觀察員簽字

中心人員簽字

組長簽字

 

 

 

年  月  日

                     

说明: 1. 表中空间不足,可附页。 2. 此表签字复印件无效。

 

藥品GMP認證現場檢查不合格項目情況

企業名稱

XXX藥業有限公司

認證範圍

小容量注射劑(抗腫瘤)、凍幹粉針劑

一般缺陷:10項

1、儲運部門培訓未定期進行效果評價,個別員工培訓效果不好(第26條)。

2、現場檢查時凍幹粉針劑車間稀配間相對濕度顯示爲20%(第42條)。

3、清潔驗證時所采用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查(第143條)。

4、注射用XXX(批号:20111015,规格:20mg)生产记录中铝盖、胶塞清洗、灭菌记录归档不全,冻干曲线记录无签名 (第175条) 。

5、凍幹粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗(附錄16條)。

6、取樣操作規程應當詳細規定取樣器具(第222條)。

7、檢驗所需的黑曲黴保存記錄內容不全(第226條)。

8、對照品血清白蛋白(牛)未標識制備日期及數量(第227條)。

9、凍幹稀配間,相對濕度爲20%,未及時做偏差評估(第249條)。

10、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品(XXX注射液)(第303條)。

質量控制負責人簽字:

                                                  年   月   日

檢查組全體人員簽字:

 

                                                  年   月   日

说明: 1. 表中空间不足,可附页。 2. 此表签字复印件无效。

 原文來源:/   黄贞民-13570963007

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